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          3. 臨床研究
            中藥注射劑安全性再評價生產工藝評價技術原則
             

            根據《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》、《中藥注射劑安全性再評價質量控制要點》及《中藥注射劑安全性再評價基本技術要求》的要求,為更好地開展中藥注射劑安全性再評價工作,制定本技術原則。

              已上市中藥注射劑原輔料及工藝研究的目的是為了保證產品質量的均一穩定,保證藥品的安全性及有效性。由于已上市中藥注射劑研究背景的特殊性,工藝的多樣性及所含成份的復雜性,需要具體問題具體分析。本技術原則僅明確了中藥注射劑原輔料及工藝研究的一般性要求,應根據具體品種的特點進行有針對性的研究。

              已上市中藥注射劑用生產工藝、原輔料及直接接觸藥品的包裝材料等應與實際生產情況一致。應明確并固定具體生產工藝參數,其波動應在實際生產范圍內。相關資料應能說明已上市中藥注射劑能夠保證不同批次產品質量的穩定均一。

              一、原料

             ?。ㄒ唬┲兴幾⑸鋭┑奶幏浇M成及用量應與國家標準一致。應提供相關質量標準,如有改變應提供批準證明文件。

             ?。ǘ┲兴幾⑸鋭┨幏街械挠行С煞?、有效部位、提取物、藥材、飲片等應有法定標準。無法定標準的應建立質量標準,并附于制劑質量標準后。

             ?。ㄈ扇∮行Т胧┍WC原料質量的穩定。應固定藥材的基原、藥用部位、產地、采收期、產地加工、貯存條件等,建立相對穩定的藥材基地,并加強藥材生產全過程的質量控制,盡可能采用規范化種植的藥材。無人工栽培藥材的,應明確保證野生藥材質量穩定的措施和方法。

              1.基原:應提供藥材的質量標準,明確并固定基原、藥用部位等。藥材標準中包含多種基原的,應固定使用其中一種基原的藥材。如確需使用多個基原的,應固定不同基原藥材之間的投料比例,保證投料用藥材質量的相對穩定。

              2.產地:應提供產地確定的相關資料。建立相對穩定的藥材基地。如確需使用多個產地藥材的,應固定源于不同產地藥材的飲片之間的投料比例,或采用質量均一化等方法保證投料用飲片質量的穩定,并提供相應研究資料。

              3.采收期:應固定藥材采收期,如采收期與傳統采收期不符,應提供相關研究資料。

              4.產地加工:應明確采收加工的方法及條件。

              5.貯存條件及期限:應明確藥材貯存的條件和期限,必要時提供相關研究資料。應明確藥材的包裝。藥材對包裝有特殊要求的,應提供藥材包裝材料的質量標準。

              6.炮制:處方中飲片如確需由其他單位加工的,應提供生產企業資質證明文件,明確所用炮制方法的依據,固定具體炮制條件,明確炮制用輔料的質量標準,并采取必要措施保證飲片質量的穩定均一。藥材來源及飲片質量應具有可追溯性。

              7.藥材生產:藥材生產應按規范化種植要求進行,并提供生產全過程質量控制的相關資料,包括藥材生產的技術要求、管理制度及措施、生產記錄及研究資料等。如采用《中藥材生產質量管理規范》(GAP)基地的藥材,需提供相關證明文件及合同等。

              8.其他:處方中含有效成份、有效部位或提取物的,應提供生產工藝、執行標準和檢驗報告。經審批使用外購的,還應提供生產企業資質證明文件、批準文號、購貨發票、供貨協議等。應固定來源,嚴格進行供應商審計,其生產條件應符合《藥品生產質量管理規范》(GMP)要求。應固定生產的具體工藝參數及條件,明確保證質量穩定均一的措施,并提供相關研究資料。

              處方含藥材以外原料的,應根據具體情況,參照藥材的要求提供相關資料。

             ?。ㄋ模┲兴幾⑸鋭┨幏街械乃幉募疤崛∥锏鹊馁|量標準應根據質量控制的要求進行必要的完善,如增加指紋圖譜、浸出物檢查等質控項目,以體現藥材和提取物等的特點以及與制劑質量控制的相關性,并保證質量的穩定均一。需根據研究情況,將藥材固定基原、藥用部位、產地、采收期等后的質量特點體現到質量標準中,必要時可增加如薄層色譜(TLC)斑點特征、指紋圖譜的色譜峰特征等指標。

              二、輔料及直接接觸藥品的包裝材料

             ?。ㄒ唬┲兴幾⑸鋭┯幂o料的種類及用量應與相應品種的法定標準相符。直接接觸藥品的包裝材料應與批準的一致。

              應列表說明輔料(包括pH調節劑等)的規格(型號)、生產廠、批準文號及質量標準等。列表說明所用直接接觸藥品的包裝材料生產廠、藥包材注冊證和所執行的包裝材料標準。

             ?。ǘ┳⑸溆幂o料應固定生產企業,嚴格進行供應商審計,應提供生產企業資質證明文件、執行標準、檢驗報告、購貨發票、供貨協議等,進口輔料還應提供進口注冊證。如確需固定多家供應商的,應提供相關研究資料,并說明保證其質量穩定的措施。

             ?。ㄈ┳⑸鋭┯幂o料無藥用標準的,應研究建立符合注射用要求的質量標準;有藥用標準的,需根據情況按注射用要求對標準進行完善。應加強輔料的質量控制,保證輔料的質量穩定。必要時應進行精制,并提供詳細的精制工藝、質量標準及相關研究資料和文獻資料。

              應說明所用輔料的質量標準及規格。配料時直接加入的輔料應符合注射用要求,其質量標準中一般應包含熱原(細菌內毒素)、無菌檢查、有關物質等檢查項目。

             ?。ㄋ模┳⑸鋭┯弥苯咏佑|藥品的包裝材料應固定生產企業,確需固定多家供應商的,應說明保證其質量穩定的措施,并符合國家質量標準的要求。如采用非玻璃材質的包材,或穩定性試驗顯示注射劑中所含成份有改變的趨勢,以及直接接觸藥品的包裝材料與注射劑可能發生相互作用的其他情形,需提供藥品與包材相容性研究資料。

              三、工藝

             ?。ㄒ唬┲兴幾⑸鋭┑纳a工藝不得與法定質量標準的【制法】相違背。否則應提供相關的批準證明文件。

              1.中藥注射劑生產企業應提供生產工藝與法定質量標準【制法】是否相違背的自查結論,如有不一致之處需一一列出。

              2.以下情形可視為生產工藝與質量標準的【制法】相違背:

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">1)工藝路線的改變:如單煎改為混煎;增加中間體高溫滅菌步驟等。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">2)工藝方法改變:如普通回流提取改為外循環動態提??;由水提醇沉改為大孔樹脂純化方法;水蒸氣蒸餾提取揮發油改為超臨界提取等。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">3)關鍵工藝參數改變:如提取用溶媒種類改變;提取次數、時間的改變;醇沉前相對密度、醇沉含醇量及醇沉次數的改變;滅菌溫度及時間的改變等。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">4)輔料改變:如表面活性劑或抗氧劑的種類改變及用量增加等。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">5)生產工藝與法定質量標準的【制法】相違背的其他情形。

             ?。ǘ┲兴幾⑸鋭獓栏癜垂に囈幊桃幎ǖ墓に噮?、工藝細節及相關質控要求生產,并強化物料平衡和偏差管理,保證不同批次產品質量的穩定均一。關鍵生產設備的原理及主要技術參數應固定。應提供實際生產工藝規程、近期連續5批產品生產記錄及檢驗報告。

              1.應提供完整的工藝規程。描述完整的制備工藝,包括工藝路線、方法及工藝參數等。應明確生產規模,工藝參數應不超出規定的范圍。應提供中間體的質量標準及質控要求,明確貯存條件及期限等。有效成份及有效部位注射劑需分別撰寫原料藥生產工藝、注射劑生產工藝。

              應提供生產工藝中各單元操作(如提取、濃縮、純化、配液、過濾、灌封、滅菌等)中使用到的主要設備名稱、型號、原理、關鍵技術參數等。

              2.質量標準【制法】中未明確的工藝參數應在實際生產范圍內細化固定,如質量標準【制法】項未明確提取加水量的,可在實際生產范圍內,固定提取加水量。

              在撰寫具體品種的申報資料時,可按工藝流程的順序,分別敘述各單元操作的詳細操作過程、工藝參數,說明各輔料用量。以下舉例說明幾個單元操作需明確的具體內容,供參考。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">1)前處理:應明確藥材前處理的方法和條件。明確每個步驟的工藝參數及方法,如浸潤加水量、浸潤時間、切片厚度;干燥方法、溫度及時間;需炮炙的,應明確炮炙方法和條件(注明炮炙的依據),如加熱溫度、時間、輔料用量等。應明確前處理后原料的質量標準,明確處理后原料的貯存條件及期限等。

              輔料及生產過程中所用材料需處理的,應明確處理方法和條件,明確處理后輔料及所用材料的貯存條件和期限等。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">2)提取與濃縮:如提取前采用質量均一化等方法處理后投料的,應明確具體方法;明確提取方法及條件,如提取用溶媒的種類、用量,提取次數,提取溫度、時間;明確提取液的貯存條件和期限等。

              應明確濃縮方法、濃縮溫度及時間的范圍,明確濃縮液貯存條件和期限等。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">3)醇沉:明確醇沉用乙醇的濃度,醇沉前浸膏的相對密度(測定溫度),醇沉前浸膏的溫度;明確攪拌方法和條件,醇沉需達到的乙醇濃度,醇沉靜置時間和溫度等,并明確醇沉液的貯存條件和期限等。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">4)配液與過濾:明確投料順序和配液方法,明確過濾方法和條件等。如加活性炭處理的,需明確活性炭用量、處理時間、藥液溫度等。如采用超濾的,需明確超濾方式、濾材的關鍵技術參數、超濾條件;明確藥液的相對密度、藥液溫度、pH值;明確超濾液的貯存條件和期限;明確使用前濾材的處理方法和條件及使用后的處理方法和貯存條件等。說明濾膜完整性測試的方法及儀器,提供超濾前后的對比研究資料。

             ?。?span style="font-family:Times New Roman;">5)灌封與滅菌:明確灌裝方式,滅菌方法和條件,包括滅菌設備、滅菌溫度、滅菌時間等。

             ?。ㄈ┥a過程中所用材料(如吸附劑、脫色劑、澄清劑、濾材等)應固定來源,并符合藥用要求。用于配液的還應符合注射用要求。需要精制的,應詳細說明精制方法和條件,并制訂相應的標準。

              生產過程中所用材料應明確規格、型號、生產廠及所執行的質量標準等。如超濾用濾材需明確規格、生產廠、質量標準(包括濾材的關鍵技術參數,如材質、孔徑及孔徑分布、流速、耐壓范圍、耐溫范圍、耐酸堿范圍等)等。

             ?。ㄋ模┓ǘ藴手忻鞔_規定使用聚山梨酯80作為增溶劑的,其用量應不超過規定的范圍,并提供相應研究資料,進行必要的質量控制。

             ?。ㄎ澹┥a工藝過程中應對原輔料、中間體的熱原(或細菌內毒素)污染情況進行研究,根據情況設置監控點。應明確除熱原(或細菌內毒素)的方法及條件,如活性炭的用量、處理方法、加入時機、加熱溫度及時間等,并考察除熱原效果及對藥物成份的影響。應提供相關研究資料。

              直接配液用原輔料應進行熱原及微生物的污染狀況研究,采取措施,減少微生物負荷,降低熱原污染的風險。

             ?。┥a工藝過程中應對高分子雜質進行控制。如采用超濾等方法去除注射劑中高分子雜質(包括聚合物等)的,應不影響藥品的有效成份。應明確相關方法和條件。

             ?。ㄆ撸┳⑸鋭┥a的全過程均應嚴格執行GMP相關要求,并采取措施防止細菌污染,對原輔料、中間體的微生物負荷進行有效控制。應采用可靠的滅菌方法和條件,保證制劑的無菌保證水平符合要求(小容量注射劑及粉針劑的微生物存活概率不得高于10-3;大容量注射劑的微生物存活概率不得高于10-6),并提供充分的滅菌工藝研究及驗證資料。

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