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          3. 臨床研究
            美國醫療器械臨床試驗管理規范簡介
             1.器械分類與審批

            1931年,美國食品藥品管理局(FDA)正式成立,1938年,美國國會通過《食品藥品和化妝品法》,將器械納入管理規范;1962年,《美國Hefauver—Harris藥品修正案》對臨床實驗管理進行了規范,重點內容包括:從臨床研究中排除可能懷孕的婦女;建立了研究性新藥新程序(在對人使用新藥前進行臨床前測試);臨床實驗設計的發展;研究要以有效性為重點;視察制造設施。
            1963年,美國制定了現行生產質量管理規范(CGMP);1976年,《美國醫療器材修正案》出臺,賦予FDA對醫療器械監管的職權,主要包括對器械進行分類,器械上市前審批或上市前通知,器械上市許可,審評臨床實驗器械豁免請求,制定和執行生產質量管理規范等;1990年,《美國安全醫療器械法》出臺,提出了“實質等同性原則”的定義,并通過召回、發布停止使用公告以及民事處罰(罰款)的方式擴大了美國食品藥品管理局的執行權;1992年,《美國醫療器材修正案》對醫療器材的追溯、上市后監督和報告、嚴重損害的定義等內容進行了明確規定,并對包修、包換、包退的規定進行了修改。
            根據風險等級不同,美國醫療器械分為三類:第一類屬于一般性管理器械,例如拐杖、繃帶等;第二類包含在一般性管理內,但需要有使用標準并通過上市前通知審查,例如輪椅等;第三類是指僅靠一般性管理和特殊控制不足以保證其安全性和有效性的器械,不但需要有使用標準,而且需要通過上市前審批,例如心臟瓣膜。第三類醫療器械必須通過上市前審批。FDA通過對其科學性和法規方面的檢查,以評價其安全性和有效性,未能達到PMA(上市前審批)要求的不能上市。對于第二類產品,則需要通過上市前通知審查,企業需說明新的醫療器械實際上等同于其它已上市的器械,此類審查通常不需要提供臨床實驗數據。
            還有一類比較特殊的醫療器械——出于人道主義而使用的醫療器械(HUD)。他的特殊性表現在:用于使病人在疾病的診斷、治療或有效情況中受益,或證明每年在美國有少于4000人使用的醫療器械,需要由美國FDA罕用藥物開發辦公室指定;能夠表明“合理安全性”的醫療器械;需要通過人道主義醫療器械豁免審批。對于這類醫療器械,FDA要求與其他醫療器械一樣符合審批后報告要求,既要向FDA和IRB(機構審查委員會)提交記錄報告,如FDA沒有特殊規定,需要定期提交報告。報告包括:更新出售和運送的醫療器械數目,以便于FDA確定使用人數是否超過規定;申請者對通過審批的醫療器械和臨床經驗信息描述;任何醫療器械的變更總結。
            在醫療器械臨床實驗管理中,FDA對研究的安全性用重大風險(SR)和非重大風險(NSR)表示。所謂重大風險是指所研究開發的醫療器械用于人體植入,對受試者的健康、安全或福利有潛在的嚴重危害。用于支持或維持人類生命,但同時對受試者有潛在的嚴重風險;其使用對于診斷、治療、減緩或處理疾病或預防其他人類健康惡化的情況有實質性的重要作用;對受試者的健康、安全或福利有潛在的嚴重風險。例如:氣管插管、心臟起搏器、組織結合劑等。非重大風險并不是指最小風險,而是指沒有達到重大風險的程度。例如,假牙修復工具、傷口覆蓋材料、普通導管等。
            如果IRB認為申辦者屬于NSR,則不需要通過FDA而可直接開始研究;如果IRB認為NSR試驗實際上為SR實驗,其就必須將他們的決策通知研究者以及申辦者;如果申辦者重新選擇了另一個IRB,則必須將第一個IRB做出的決定以及FDA對該決定做出的任何回應通知該IRB。
            在美國,醫療器械新產品必須說明其安全性和有效性,其中屬于第三類醫療器械的還需要通過IDE(臨床實驗醫療器械豁免)或PMA,切其臨床研究也可在美國本土之外進行。企業的產品想要獲得IDE必須證明該醫療器械是在穩定可控狀態下生產的,需要設計規范的質量保障體系。一般可享受IDE的產品有:不對受試者提供能量并且用于非侵入性檢測的、診斷性醫療器械;患者易于接受檢測的醫療器械;只應用于動物的器械、只用于研究或于定制的器械一起運輸的器械;定制的器械(除非被用于需要確定安全性和有效性的商業用途)。但實際上,在美國很少有醫療器械的臨床實驗被豁免。

            2.醫學倫理道德原則

            倫理學指導原則
            為了使研究者能遵守基本的是非準則,國際上對臨床試驗的倫理性非常重視,最為重要的臨床研究倫理學指導原則有《紐倫堡法案》、《赫爾辛基宣言》、《貝爾蒙報告》、《關于以人為對象的生物醫學研究國際倫理學指導原則》四個原則。
            1947年的《紐倫堡法案》是世界上第一個最權威、最嚴格的有關受試者權利的聲明,它指出臨床試驗應遵守的最基本行為準則是:受試者自愿同意;試驗設計需產生富有成效的結果,并非可有可無;避免所有不必要的生理和心理的痛苦和傷害;如果有理由認為會導致死亡或傷害,則不能進行試驗,除非試驗醫生本人作為受試者。同時,對開展臨床試驗還提出了基本條件:要進行適當的準備,配備適當的設施;由有科學資格的人員進行試驗;受試者可在任何他們覺得需要的時候退出試驗;如果繼續進行將導致受試者的傷害、殘障或死亡,主管的科學人員應在任何階段中止試驗。
            1964年,《赫爾辛基宣言》規定的臨床試驗行為準則有:臨床試驗遵循的原則要與公認的科學原則一致;由獨立委員會審查并批準實驗方案;由有資格的人員進行試驗;只有當重要性與風險的比例適當才可進行試驗;醫生有義務在出版物中保證數據的準確性;受試者必須知情同意;醫生應有使用新方法的自由,如果其能帶來恢復健康的希望;對科學的興趣永遠不能置于對受試者福利的考慮之上。2000年10月出臺的《赫爾辛基宣言》(修訂版)規定,任何新的治療應與“目前最好”的治療進行比較性試驗;只有不存在已經證實有效的治療時才能使用安慰劑;接受安慰劑治療的患者不會有任何嚴重的額外風險。但目前美國未遵守這一修訂。
            1970年的《貝爾蒙報告》則規定,臨床研究必須尊重每個人的價值、觀點;做有益的事;對受試者無害;對相同地方應一視同仁,對不同地方要區別對待。
            《關于以人為對象的生物醫學研究國際倫理學指導原則》由國際醫學科學組織理事會和世界衛生組織于1982年開始制定,于1993年修訂并于2002年1月再次修訂,目的是幫助發展中國家應用《赫爾辛基宣言》的原則。對于涉及不發達地區受試者的研究,該原則規定:研究要著眼于此地區的健康需要優先考慮的問題;確保受試者知情同意;:由倫理委員會對試驗進行審查;獨立倫理委員會的成員或顧問應熟悉該地區的風俗和傳統。
            審查倫理的方法
            對臨床試驗,倫理委員會檢查倫理問題一般采取的方法主要有:①審查研究個體,看其行為是否能夠開發人類潛能;②衡量試驗代價,集中體現在行為對全民福利所帶來的直接或間接的影響結果,對于任何兩種行為,更符合倫理的一個—定是益處相對害處達到最大化平衡點的那個;③評判試驗的公平性和專業性,試驗是否體現待人的一致性,申辦者是否有適當的技能和資源做這一工作;④以公眾利益為標準,判斷試驗是否可以增進公眾利益。
            對倫理問題做出決定的程序是提醒決策者應當仔細考慮試驗的后果。大眾的利益以及各項選擇。做出決定的程序主要有以下幾方面。
            一、識別道德問題:在人與人之間、公司或社會層面是否存在矛盾?
            二、審核價值系統:它會引起什么問題?有利益沖突嗎?我有長遠的考慮嗎?我已經收集了所有相關的事實嗎?
            三、審核政策:政策是否涵蓋此類情況?如果我對政策不清楚,我是否與我的管理層、申辦者、研究者進行過討論?
            四、檢查倫理學問題:從不同觀點評價可供選擇的方案,看哪個是可供選擇的,這是否會幫助某人形成和維持有價值的品質?這是否會導致總體上最好結果?是否個人的價值最大化?是否以公平和公正的態度對待各方?是否促進公眾的最大利益?
            五、檢測可供選擇的方案:如果其在媒體中公布是否會損害公司或我的名譽?如果這發生在我身上,我會怎樣?我的“本能”告訴我應該做什么?我能在由我的同行組成的委員會面前解釋我的行為嗎?我是否咨詢了我的管理層、申辦者和研究者?法律部門對這一決定會怎樣看?

            3.知情同意

            知情同意是指受試者被充分告知試驗的全部相關事宜后;自愿決定參加試驗的整個過程,該過程以在書面形式的知情同意書上(ICF)簽名并注明簽署日期作為證明文件。知情同意不僅僅是受試者在知情同意書上簽名,更是一個研究人員和受試者之間相互交換信息的過程,可以包括受試者招募資料,研究者口頭說明,回答受試者提問,檢驗受試者理解程度等,簽署知情同意書并不是該過程的結束,而是研究者和受試者間重要信息交流的基礎。
            若非緊急情況,研究者必須在研究開始前獲得由每位受試者(或其法定代表)自愿提供并具有法律效力的知情同意書。
            知情同意的內容
            當研究者準備進行臨床試驗時,必須給予受試者充分的考慮時間;盡可能減少強迫性;使用受試者可以理解的語言;不得使用導致受試者放棄或可能放棄其合法權利的語言;不得使用為申辦者、研究機構或研究者的工作疏漏開脫責任的語言等。一般來說,除客觀條件不允許征得受試者知情同意并且符合特殊管理要求、在緊急醫療情況下進行研究、IRB確認研究風險極小外,研究前需征得受試者知情同意。
            FDA規定的知情同意包括以下內容:說明所涉及的研究、研究目的、研究的預期持續時間、所要遵循的程序、任何試驗性程序;可預見的風險或不適;受益描述;替代療法;受試者個人信息的保密范圍以及FDA檢查這些記錄的可能性;若受試者受到傷害,是否可獲得相應醫學治療并得到賠償;說明何人可回答相關問題;說明受試者自愿參加實驗;受試者拒絕參加或不管何時中止參加試驗均不應受到處罰或被剝奪應享有的益處。
            FDA還規定了知情同意可包含的其他內容:說明研究可能會對受試者或胎兒帶來不可預見的風險;說明可由研究者或申辦者終止受試者繼續參加研究;說明受試者為參加研究而支付的額外花銷;說明因受試者決定退出研究而導致的后果,以及終止的程序;說明將提供給受試者新的重要研究結果;說明受試者的大概數目。
            弱勢受試者
            在受試者中,弱勢受試者包括被拘押或在療養院中的人;患有不治之癥或處于緊急醫療狀況下的患者;失業者或貧民;少數民族受試者;無家可歸者、難民;未成年人以及客觀上不能提供知情同意的人。其中,由于未成年人的認知和判斷能力比較特殊,FDA在2001年頒布了一項暫行規章。旨在使其法規與DHHS(美國衛生和福利部)的兒科保護規定一致。
            IRB按特殊風險分類來評價兒科研究。主要有以下四類。一種是最小風險——若IRB發現并記錄研究者已采取了足夠措施征得受試兒童的同意,可獲得批準。一種是大于最小風險,但受試者有望直接受益——若IRB認定為獲得預期益處所冒風險是合理的,并認為試驗所得益處至少不亞于替代療法,即可獲得批準。一種是大于最小風險,且對受試者無直接益處,但試驗有可能對所研究條件得出結論性認知——只有“試驗風險比最小風險略高”且 試驗程序可產生“至關重要”的認知才可獲得批準。還有一種是盡管批準可能性不大,但卻提供了一個了解、預防或緩解影響兒童健康和福利之嚴重問題的機會——只有與FDA高級公共事務官員及專家顧問委員會商討并進行公開討論后才有可能被批準。
            關于兒科受試者的知情同意,IRB規定必須得到受試兒童父母或監護人的同意。若與所在州法律和IRB的要求相符,經受試兒童父母一方同意即可進行前兩類試驗;除非父母中一方同意的理由合理充足,否則必須經受試兒童父母雙方同意方可進行后兩類試驗,對受試者本人,除非IRB確定存在受試兒童的認知能力太有限、研究所提供的重要益處獨一無二等情況,否則研究必須經受試兒童本人同意方可進行。
            但在下列情況下,可免除獲得本人同意的要求:①研究風險不大于最小風險;②免除本人同意程序不會給受試兒童的權利和健康帶來不利影響;③只有免除本人同意程序才能進行研究;④參加研究后,將向受試兒童提供更多信息(當適宜時)。

            4.視察及視察后的工作

            FDA對臨床試驗的監督管理主要是視察。視察員不僅可視察本國的臨床試驗。還可視察美國在歐盟地區進行的研究。視察員必須將視察結果提交區域辦公室,如需要,由該區域辦公室決定所要采取的行動。視察員一般在企業獲得新藥申請書(NDA)六個月內進行視察,平均每個研究項目視察三個研究機構,對每個研究機構視察三到五天。在視察過程中,視察員可以向研究人員提問,可以復印研究者文件,并審查研究者以往進行過的其他研究清單,以檢查歷史記錄。
            視察的項目
            視察員最關注研究者是否遵從臨床試驗管理規范(GCP)。在視察研究機構之前,現場視察員通常會收到以下相關資料:進入研究的受試者總數;受試者脫落總數(以受試者識別號碼表示);可評價的受試者和不可評價的受試者人數;所有不良反應事件和死亡事件名單。
            視察工作的指導性文件是《認證項目指南手冊》.它明確了視察的主要項目:一是研究機構的組織結構和管理。確定研究機構是否被有關權利機構正確授權;審查實驗室設施和人員信息。二是方案。復印方案、方案變更以及相關批件,如果FDA的視察員已經有方案復印件。則會將兩份方案進行對比;確認方案的變更是否記錄、表明日期、存檔以及經IRB批準并報告申辦者。三是受試者記錄。詳細描述原始文件的總體結構、狀況、完整性以及可識讀性;驗證受試者是否真實存在;確認已經報告所有退出的受試者以及退出原因。四是受試者知情同意書。獲取所有的知情同意書附件;確認所有的受試者在試驗進行前給子知情同意;抽查知情同意書是否符合《聯邦管理條例》中的規定。五是產品計數記錄。審查試驗產品是否由合格的或被授權的人員分發;是否有接收記錄(日期/數量)、分發以及回收/銷毀記錄;存儲區域和條件是否合格;原始文件標志是否規范。六是記錄保存。確定記錄保管人員;確定快速查找文件方法;確認記錄保存的適宜期限。
            視察員需要做的準備工作是:獲得所有的研究文件,充分了解所進行的研究;獲得所有研究人員的責任和培訓文件;有足夠大的工作空間;能使用影印機;通知申辦者將要進行視察。被視察的一方應完整誠實地回答所有問題,提交所有要求的數據,除特殊要求外,不能泄漏受試者姓名。
            視察完成后的工作
            視察結束后,FDA將準備一份研究機構視察報告,如需要采取進一步的行動,FDA將發信給申辦者。對于不在美國國內的研究機構,FDA將會向區域權力機構提供視察結果報告以及所有的強制性建議。
            FDA將視察結果分為三類:一類是毋需改善(NAI),即試驗符合規定,無需任何回應;一類是指示為自愿行動 (VAI),即有違反規定的情況發生,但受試者安全未受到危害,試驗需采取改正措施并回應,FDA可能會進行后續視察;一類是指示為官方行動(OAI),即試驗違反規定的情況嚴重,FDA必須立即采取行政措施,很可能進行復查。
            對視察中發現的問題,FDA將進行記錄編碼。根據多年來的視察情況看,臨床試驗中常見的問題有:知情同意不恰當;未遵守研究方案;未能報告伴隨治療;未能報告不良反應事件;試驗產品計數記錄不完整;試驗記錄不充分、不準確。對于存在問題的研究機構,FDA在視察后會發出警告信,警告信會指出研究機構存在違反規定的行為以及需要改正的措施,如不改正,監管部門將會采取的法律措施。FDA還會將歐盟地區研究中心出現的問題通過郵件發給申辦者,申辦者必須在15個工作日內以書面形式回應,并附帶改正措施的計劃書,FDA會在下一次的視察中檢查問題是否改進。
            經FDA視察存在欺詐或錯誤行為的研究機構,就會被確定為不合格,不能參加IND研究,也不能將數據應用于新藥申請書(NDA)的提交報告;如果聯邦刑事法庭舉行聽證會確認了欺詐或錯誤行為,研究機構將被取消資格,其姓名和結果會在聯邦文件中公布。這里的“欺詐行為”主要包括:故意報告錯誤或導致誤解的數據;修改數據;缺省數據;捏造數據;扣留應該報告的數據等。
            臨床試驗必須嚴格按照試驗方案進行,否則會導致試驗數據不可評價。如果試驗數據偏離試驗方案的試驗結果,將不被藥品審評專家接收。因此,研究機構應采取積極措施確保試驗方案的依從性。如建立并遵循程序/標準操作規程;理解方案并認真參與研究;進行人員培訓和教育;避免過于頻繁的人員流動:保持足夠并準確的記錄;記錄并解釋不符合規定的事件;在研究人員和監查員之間保持開放性的對話以便于解決問題。

            5.臨床試驗成功進行的要素

            臨床試驗所包含的要素有研究計劃;申辦者的責任;研究者的責任;監查訪問;記錄保持/原始文件;器械計數;不良事件/器械的不良作用。
            一份完整的研究計劃通常包括研究目的;研究方案;風險分析;器械的描述;監查程序;標簽;知情同意材料;機構審查委員會(IRB)的信息;其他的組織;附加記錄或報告。
            申辦者的責任
            申辦者的責任主要有:選擇有資格的研究者;為研究者提供所需信息;確保正確監查試驗;申請IRB審查或批準;將IDE提交給FDA;將試驗的新信息通知IRB和FDA;保持正確的記錄,以便FDA檢查。如果申請或補充申請未經IRB和FDA批準,申辦者不得開始重大風險醫療器械研究。在選擇研究者和監查員方面,申辦者應選擇經過培訓并具有經驗的研究者和監查員;申辦者只能將器械交給有資格的研究者,并與每個研究者簽訂協議,確保獲得財務公開信息。此外,申辦者還應向所有研究者提供研究計劃和該器械之前所做研究的報告。
            如果研究者違反規定,申辦者首先應保證試驗方案的依從性,或者停止將研究器械運至該中心和終止研究者參加研究。除非會危害受試者安全,否則研究者必須處置或返還研究器械。申辦者要在器械返還后的30個工作日內,通知FDA并說明原因。
            對于緊急條件下進行的臨床研究,中辦者必須對屬于知情同意例外情況的所有研究進行監查。當IRB決定某項研究由于不符合例外情況的標準而不批準進行時,申辦者必須對該項研究進行監查,并將此信息以書面形式提交FDA、研究者以及其他的IRB,未經FDA批準,申辦者不能將臨床試驗器械進行市場銷售或市場測試。對受試者或研究者所購買器械,不能收取比必要程度更多的費用來彌補生產、研究以及產品開發的支出;不可以過度延長研究期限。
            研究者的責任
            研究者的一般責任旨:根據研究計劃和適用的法規來進行研究;保護受試者的權利、安全和福利;管理研究儀器;保證獲得知情同意書;保存試驗記錄。
            研究者的具體責任有:招募受試者之前等待管理部門批準;遵循所簽署的協議、研究計劃以及相應的法規要求;監督器械的使用;公開財務信息(如有變化則更新);處置器械。
            如果FDA得知研究者反復或故意不遵守規定,或反復提交錯誤信息,設備與輻射健康中心將向研究者、申辦者和相應的IRB下發書面警告通知。收到FDA警告通知后,研究者要采取書面解釋或與FDA舉行告知會議或者管理聽證會。
            未經申辦者,IRB和FDA同意,研究者不得進行任何會影響研究計劃科學公正性或人類受試者權利安全性以及福利的變更。在緊急情況下,為保護受試者安全或身體健康不受損害而做出的變更,需盡快且不晚于事件發生五個工作日內通知FDA。同時,應保存準確、完整、最新的研究記錄,其中包括通信聯系、儀器計數、病歷、知情同意以及不良事件等。
            維護并保存記錄
            研究者或申辦者應該按照FDA的要求保存記錄,包括研究期間以及研究終止或通知產品開發方案完成后兩年內的記錄。需要的記錄包括:研究者的記錄;試驗相關的聯系通信;接收記錄;每個受試者的病歷及器械使用情況;試驗方案;FDA要求的其他記錄;與不良器械事件有關的記錄(預期或未預期)。
            在FDA要求的期限內,研究者或申辦者如果終止保持記錄的責任,需要將記錄的保管移交給其他人負責。當不再需要記錄時,申辦者應該以書面形式通知研究者需要保存的記錄以及何時不再需要保留試驗相關報告。
            原始文件是記錄的關鍵部分,主要包括知情同意過程;受試者入選或排除標準;器械不良事件;臨床試驗器械的分發和管理;受試者退出研究以及退出原因;任何疾病或采取的治療。所謂原始文件是指最初的文件、數據和記錄,包括醫院病歷、門診和辦公室圖表、實驗室結果、備忘錄、受試者日志、藥房記錄、自動儀器上記錄的數據、底片、微縮膠卷以及X光片等。其中原始數據是指最初記錄上的所有信息、臨床結果記錄原件經證實的復本以及臨床試驗中其他行為和觀察。這些數據對試驗重建和評價十分必要。
            研究者對其研究記錄的準確性和完整性以及稽查中發現的不一致記錄負有責任,監查員必須在每次拜訪時檢查原始文件的準確性和完整性,并提交關于研究者是否接受意見的反饋。對于需要醫學專家進行的檢查,醫學專家必須在原始文件上簽名,不能在事件發生前提前簽署。
            涂白或打叉致使原始數據不可見、將信息復制到另一張“干凈”的紙上、回簽日期修改等都是不可接受的。研究者必須保證申辦者或合同研究組織的臨床監查員、申辦者的質量保證人員、授權的政策法規機構的人員可以得到原始文件。
            不良反應事件的處理
            根據醫療器械管理規定,達到如下條件的不良反應事件為可報告的事件:死亡;生命受到威脅以致必須進行醫學干預;引起或導致嚴重損害;與器械特性和作用相關的技術或醫學方面的原因,可導致產品的召回或涉及產品故障(或類似事件)。
            對于未預期的器械不良反應,研究者應在首次得知事件的10個工作日內,向申辦者和IRB提交相關報告。申辦者要立即進行評價,并將任何意料之外的不良反應結果于收到通知的10個工作日內,報告FDA、IRB和參與試驗的研究者。如不良反應事件導致不合理的風險,則應終止部分或全部的研究。對于重大風險的器械,未經IRB和FDA的批準,不能重新開始被終止的試驗;對于非重大風險的器械,未經IRB的批準,不能重新開始被終止的試驗。隨后,申辦者應該按照FDA的要求提交與不良反應相關的附加報告。

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